주호영 전 국민의힘 원내대표가 당대표 경선 출마를 선언하면서 "당 밖의 유력 주자들에게 문을 활짝 열겠다"며 국민의당 안철수 대표, 윤석열 전 검찰총장과 함께 최 원장을 야권 대선 주자로 이름을 거론했다. 하지만 최 원장 측 관계자는 "정치할 생각이 전혀 없는 것으로 안다"고 선을 그었다. 다른 평론가들도 본인이 정치일선에 나설 의지가 없으며 대선에 나선다 해도 감사원장 임기가 2022년 1월 2일까지인데 선거에 나가기 위해서는 공직을 사퇴해야하므로 리스크가 클 것이라고 고개를 저었다.
그런데 코로나19 장기화로 인한 국민들의 불만과 부동산 정책, 조국 사태 등 문재인 정부의 실책이 겹쳐 따른 공정과 정의라는 가치가 다시 부각되면서 윤석열 전 검찰총장과 함께 지지를 받고 있다. 주변인들도 설득에 나서 본인 또한 7월쯤에 감사원장을 사퇴하고 대권에 도전할 가능성이 제기되고 있으며, 제1야당 국민의힘 역시 러브콜을 보내고 있다. 이 경우 이회창 이후 오랜만에 등장하는 감사원장 출신 대권주자가 된다.
여기에 윤 전 총장의 정치계 입성 행보가 지지부진하고, 윤 전 총장 본인도 애매모호한 스탠스를 보이고 있는 부분이 부각되기 시작하며 반사효과로 최재형 원장의 주가가 상승, 대권주자로서의 가능성을 긍정적으로 평가하는 시선이 늘기 시작했다. 또한 윤석열과 달리 박근혜를 수사한 적 없어 보수진영의 거부감도 덜할 수 있다는 것 역시 장점. 2021년 6월 하순 리얼미터의 차기 대선주자 선호도 조사에서도 6위를 기록하며 깜짝 상승했다.
그리고 결국 6월 28일 감사원장에서 사임할 의사를 밝혔다. 다만 바로 국민의힘에 입당하여 대선 레이스를 뛰기 보다는 윤석열 전 검찰총장 같이 일정시간은 대선을 위한 준비를 할 것으로 보인다. 이를 두고 여당 측에서는 얼마전까지 현직이었고 중립적으로 공무를 수행해야 하는 감사원장이 임기를 마치지 않고 정치에 참여한다는 것이 옳지 않다는 뜻을 내비치고 있다. 반면 조중동과 매일경제 등 보수언론들을 중심으로 한 일각에서는 윤석열, 최재형 등 문재인 정부의 인사들이 야당의 대선주자로 언급되는 것을 두고 사실상 문재인 정부가 이들을 야권 대선주자로 만들어준 것이니 자업자득이라고 하고 있다.
2021년 7월 7일, 감사원장직에서 사퇴한지 9일만에 정치 참여 의사를 공식화했다. 최 전 원장은 이날 언론과의 통화에서 "이 나라와 사회를 위해 어떤 방식으로 기여할 것이 있는지를 고민했다. 그 결과 정치에 참여하겠다는 생각을 갖게 됐다"고 말했다. 앞서 걸림돌로 알려졌던 부친 최영섭 예비역 해군대령 등 가족들의 반대에도 불구하고 정계 입문 뜻을 밝히고 설득 끝에 결국 동의를 얻은 것으로 알려졌다. 또한, "감사원장을 중도 사퇴한 상황에서 왜 본인이 정치에 참여하려는 것인지 국민들의 이해를 구하는 시간이 일정 정도 필요할 것"이라며, "다만 그 기간이 오래 걸리진 않을 것"이라고 하면서 지금 당장 대선 출마 선언은 하지 않지만 곧 대선 출마를 선언하겠다는 의사를 시사했다.
최재형은 지난해부터 '야권 대선주자설'이 나왔지만, 그때마다 부인해왔는데 그러다 열흘 전 국회에 출석해선 생각이 바뀐 듯 사퇴를 사실상 예고했다. 그러다가 현직 감사원장이 사표를 던진 뒤 여권도 아닌 야권의 대선주자로 가는 사상 초유의 상황이 연출되었다. 헌법기관의 수장이 그 경력을 바탕으로 정치에 뛰어든 선례로 두고두고 논란이 될 수도 있으며 이를 의식한 듯 최 원장도 당장의 행보에 대해선 답을 피했다.
권경애 변호사는 페이스북을 통해 "최재형 감사원장이 좋지 못한 선례를 남겼다는 말이 딱히 틀린 말은 아니다"라고 하며 최재형의 대권 출마에 대해 부정적으로 평가하면서도, "범죄혐의 있는 자들을 고위공직에 임명하거나 기소된 자들을 승진시켜 법무부와 검찰 간부진을 범죄자로 채우고, 정권 핵심인사를 수사했다고 검찰총장을 징계하는, 한 번도 경험해보지 못한 선례들을 수두룩하게 만들어 놓은 대통령 본인이 하기에는 민망한 논평"이라고 문재인을 비판했다.